近日，国际著名经典专业期刊《Journal of Cellular Physiology》发表了浙江大学公共卫生学院王福�教授与转化医学研究院闵军霞教授在肝铁代谢调控新机制及防控铁过载新型药物筛选新成果：“Adenine alleviates iron overload by cAMP/PKA mediated hepatic hepcidin in mice”[1]。王福�教授和闵军霞教授为论文通讯作者；博士研究生张英琪与硕士研究生王旭东为论文共同第一作者。
该成果针对铁过载研发新型药物研究，对维生素类化合物库筛选分析发现Adenine（腺嘌呤，旧称维生素B4）能够显著上调铁过载小鼠模型（血色病模型Hfe-/-）小鼠中的Hepcidin水平，从而有效缓解器官铁过载，发现Adenine调控铁代谢的新机制，并揭示Adenine可成为治疗遗传性血色病以及铁过载系列疾病包括地中海贫血的潜在药物或食品添加剂。
人体铁代谢受到精密调控
铁是人体必须微量元素，机体铁代谢稳态有着精细的调控机制。肝脏在维持铁代谢稳态中发挥两个主要作用：储存铁元素；分泌铁代谢稳态的核心调控激素―Hepcidin（铁调素）[2]。Hepcidin可以将定位于小肠上皮和巨噬细胞膜上的铁泵蛋白Fpn1降解，减少小肠对铁的吸收并阻止巨噬细胞铁的释放。Hepcidin分泌异常会导致机体铁代谢失衡，引发机体铁过载、铁缺乏或体铁动员障碍[3]。
遗传性血色病与机体铁过载
遗传学血色病（Hereditary Hemochromatosis）是一类基因突变引起Hepcidin分泌降低并引发集体严重铁过载的疾病。由于过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质器官，引发细胞发生铁死亡（Ferroptosis）发生[4]，损伤最终导致组织器官退行性变，引发肝纤维化和II型糖尿病等并发症。遗传性血色病在欧美白人中发病率较高，在肝脏遗传病中排名第一。目前血色病治疗方案主要是通过放血疗法和铁螯合剂。地中海贫血同样也存在严重的器官铁过载问题，祛铁治疗是缓解地中海贫血病症的推荐治疗策略之一。而铁螯合剂药物存在一定副作用，亟待新的治疗方法。
发现维生素B4调控铁稳态代谢新机制和防控铁过载效应
通过体外筛选维生素类物质发现：Adenine是铁代谢关键激素铁调素Hepcidin的激活因子。研究证实，Adenine上调Hepcidin是依赖于cAMP/PKA对SMAD信号通路的激活。使用pSmad1/5/8抑制剂LDN193189处理肝细胞时，发现其对Hepcidin的抑制效应。而Smad4敲除小鼠肝原代细胞无法响应Adenine和8-Br-cAMP对Hepcidin的激活，说明Smad信号通路在对Hepcidin的调控中发挥主导作用。
研究阐明了Adenine通过cAMP/PKA通路调控铁稳态代谢的新机制，丰富了铁代谢调控网络。生理功能实验表明，合理剂量Adenine长期处理可以显著上调血色病小鼠模型的铁调素水平，从而减少小鼠铁蓄积。该研究发现了机体调控Hepcidin及铁稳态新机制，提示Adenine是治疗血色病以及地中海贫血等铁过载系列疾病的潜在药物或食品添加剂。广西医科大学第一附属医院赖永榕教授以及美国西奈山医学院Yelena Ginzburg教授参与了部分工作。该成果得到国家自然基金项目经费资助支持。
Adenine（维生素B4）调控铁稳态及防控铁过载模式图
参考文献：
[1] Yingqi Zhang, Xudong Wang, Qian Wu, Hao Wang, Lu Zhao, Xinhui Wang, Mingdao Mu, Enjun Xie, Xuyan He, Dandan Shao, Yanna Shang, Yongrong Lai, Yelena Ginzburg, Junxia Min* and Fudi Wang*. Adenine alleviates iron overload by cAMP/PKA mediated hepatic hepcidin in mice. Journal of Cellular Physiology. DOI: 10.1002/jcp.26559.
论文网络链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcp.26559
[2] Zhuzhen Zhang, Fan Zhang, Xin Guo, Peng An P, Yunlong Tao, Fudi Wang*. Ferroportin1 in hepatocytes and macrophages is required for the efficient mobilization of body iron stores in mice. Hepatology. 2012;56(3):961�971.
[3] Mustapha Umar Imam, Shenshen Zhang, Jifei Ma, Hao Wang, Fudi Wang*. Antioxidants Mediate Both Iron Homeostasis and Oxidative Stress. Nutrients. 2017;9(7):671.
[4] Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis. Hepatology. 2017;66(2):449�465.
