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王福俤团队合作发现抵御细菌感染的新蛋白分子及机制

编辑:zyh 时间:2017年09月07日 访问次数:299

近日,著名学术期刊《Cell Discovery》在线发表了浙江大学医学院公共卫生学院王福俤教授团队与转化医学研究院闵军霞教授团队合作研究成果“Hemojuvelin Regulates the Innate Immune Response to Peritoneal Bacterial Infection in Mice”。该成果通过多种铁代谢基因敲除小鼠的细菌感染模型筛选,发现Hemojuvelin(简称Hjv,Hfe2)敲除对腹腔细菌感染显著易感致死;并确认巨噬细胞干扰素分泌减少是Hjv敲除小鼠腹腔细菌感染致死的关键机制。该成果首次揭示Hjv蛋白防御细菌感染的新功能,以及非铁离子依赖的先天免疫关键机制,为人类免疫感染防治提供了新思路和重要科学依据。

细菌感染是人类死亡的重要死因,在细菌感染宿主的过程中,细菌增殖和宿主细胞的免疫反应均有报道与微量元素代谢有关,然而具体机制研究仍不明确。为探索细菌感染新机制以及防治新策略,在王福俤和闵军霞教授指导下,吴谦博士、沈媛媛博士等对铁代谢基因敲除小鼠(包括Hfe、Fpn及Hjv)进行了腹腔细菌感染致死实验的系统性筛选。实验发现,Hjv全敲小鼠对腹腔细菌(包括革兰氏阴性菌大肠杆菌、鼠伤寒杆菌和阳性菌金黄色葡萄球菌)的急性感染易感。在腹腔感染致死剂量的细菌的情况下, 和对照小鼠相比,Hjv-/- 小鼠存活时间缩短至24小时,死亡率高达2-3倍。由于铁过载会导致细菌过度繁殖,通过对Hjv-/-小鼠低铁诱导和巨噬细胞条件敲除两种方法,排除了铁过载的因素,严谨地展现了Hjv基因在维护天然免疫中的重要的积极作用。进一步推断这种Hjv-/- 抗感染能力缺失可能与巨噬细胞有关,继之制备巨噬细胞特异敲除小鼠(Hjv-LysM-cre+)并发现其易感致死表型与Hjv-/-非常相似。这些结果证明巨噬细胞是hjv发挥抗感染功能的主要细胞类群。HJV(铁调蛋白)是人类II型血色病(青少年血色病)的致病基因。HJV突变会导致BMP-SMAD信号通路阻断,铁调素(Hepcidin)表达被抑制,从而引起机体Fpn蛋白过度表达而引发机体铁吸收加剧,器官组织铁离子过度蓄积;是发病早、发病急、病情严重的人类血色病。

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腹腔细菌感染致死的实验观察结果

通过对感染后敲除小鼠血清的炎性细胞因子的检测和腹腔免疫细胞的表型筛查,研究者发现IFN-γ分泌减少和巨噬细胞功能衰退是敲除小鼠对细菌易感的主要原因;给予Hjv-/-小鼠IFN-γ(10U/小鼠)的挽救实验可显著增强敲除小鼠的抗感染能力,而且回输野生型巨噬细胞也可以部分挽救敲除小鼠。围绕Hjv介导巨噬细胞IFN-γ分泌减少分子机制展开深入探索,发现敲除小鼠巨噬细胞Il12-Stat4通路下调,同时发现Hjv和Il12受体有相互作用,这可能用于解释Hjv对IFN-γ的调控作用。 该成果首次揭示Hjv蛋白防御细菌感染的新功能,以及非铁离子依赖的先天免疫关键机制;极大完善了铁代谢分子网络调控理论体系,并为人类细菌免疫感染防治提供了新思路和重要科学依据。

浙江大学医学院公共卫生学院王福俤与转化医学研究院闵军霞教授为论文的共同通讯作者;吴谦博士后和沈媛媛博士后为共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金委的经费支持。

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Hjv在巨噬细胞介导细菌感染机制模式图

论文出处

1) Qian Wu, Yuanyuan Shen, Yunlong Tao, Jiayu Wei, Hao Wang, Peng An, Zhuzhen Zhang, Hong Gao, Tianhua Zhou, Fudi Wang*, Junxia Min*. Hemojuvelin regulates the innate immune response to peritoneal bacterial infection in mice. Cell Discovery (2017) 3, 17028; doi:10.1038/celldisc.2017.28

论文网络链接:

https://www.nature.com/articles/celldisc201728