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浙江大学公共卫生学院王福俤教授与医学院闵军霞团队合作揭示铁死亡的肝损伤新机制

编辑:lq 时间:2017年07月26日 访问次数:401

    国际著名学术期刊Hepatology《肝脏学》(影响因子13.246)八月期封面故事在线发表了王福俤与闵军霞团队合作的最新研究成果“Characterization of Ferroptosis in Murine Models of Hemochromatosis”。

 

 封面解读:黄鼠狼给鸡拜年

    

    铁死亡(Ferroptosis)是一种不同于凋亡而依赖于铁离子的细胞死亡新方式。鸡,代表健康生命或健康肝细胞;黄鼠狼携带的礼物比喻成过多的铁离子,可诱发肝细胞或机体(鸡)损伤,从而导致死亡“铁死亡”;黄鼠狼周围满地鸡毛寓意已经被吃掉的鸡(铁死亡发生);中间篱笆是阻止黄鼠狼吃鸡(铁死亡)的保护屏障,也正是本成果发现的铁死亡发生的保护基因膜蛋白Slc7a11;篱笆的形状,正是这个膜蛋白跨膜折叠的结构模式图。正逢鸡年,寓意吉祥,弘扬中国文化。

    铁死亡(Ferroptosis): 近年发现的一种调节性坏死形式,是依铁离子氧化损伤引起的细胞死亡模式,与凋亡、坏死或自噬有不同的特征。死亡为细和脂活性氧增多、线粒体小以及线粒体膜密度大等。种死亡方式被认为是一种治疗肿瘤以及众多重大疾病的突破口。铁死亡具有铁依赖性,可被铁螯合剂所特异性逆转,但铁过载是否会导致铁死亡、以及铁死亡与铁代谢之间发生机制还不清楚,该成果成功的解读了这个谜团。

 

    高铁蓄积小鼠模型

    为了探讨铁离子在铁死亡发生中的作用,本研究引入了多个高铁蓄积的基因敲除小鼠模型,或称为血色病小鼠模型。遗传性血色病(Hemochromatosis)是常见的慢性铁负荷过多的常染色体遗传疾病。由于过多铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞,最终导致组织器官退行性变病变,是引发肝病、糖尿病、心脏病等慢病的重要病因。血色病在欧美白人中发病率极高(1/200),是排名第一的人类肝脏遗传病;该疾病在我国发病率也逐年上升。这些血色病致病基因敲除小鼠模型体内铁离子展现不同程度的蓄积状况,因此也成为探讨铁与铁死亡发生的完美实验模型。

    在王福俤和闵军霞教授指导下,王浩博士等利用高铁蓄积的血色病小鼠模型(Hjv KO及Smad4 KO),发现高铁蓄积小鼠表现出铁死亡明显升高;通过缺铁饲料或小分子抑制剂(Ferrostatin-1)清除铁死亡能明显改善肝纤维化等铁过载引发的病理损伤,提示铁死亡是铁过载病理损伤的重要机制。通过基因芯片筛选发现Slc7a11是调控“铁过载-铁死亡”的关键基因。Slc7a11是表达12个跨膜域的膜蛋白。铁离子通过ROS-Nrf2-ARE调控Slc7a11转录;通过Slc7a11敲除小鼠模型证实Slc7a11能抑制铁过载引发的细胞铁死亡。

 

Slc7a11缺失加重铁死亡发生(Hepatology, Figure 6)

 

    本研究成果首次揭示了肝脏损伤中存在铁死亡的新模式,明确铁稳态失衡诱发铁死亡新机制,揭示铁死亡是防治肝脏损伤的关键靶点。该成果极大丰富了铁代谢异常疾病的病理机制,为肝脏疾病及血色病等重大疾病的防治提供了重要理论依据。

    王浩博士后为论文第一作者;王福俤与闵军霞为本研究的共同通讯作者。浙江大学公共卫生学院、转化医学研究院及郑州大学合作完成。该研究工作得到国家博士后基金及国家自然科学基金委经费支持。

 

论文出处

Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Characterization of Ferroptosis in Murine Models of Hemochromatosis. Hepatology. 2017 Aug;66(2):449-465. doi: 10.1002/hep.29117

 

论文网络链接:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29117/full