2018年1月，吴息凤教授团队在《BMJ》上发表题为“Cancer risk associated with chronic diseases and disease markers: prospective cohort study”的研究。该研究揭示了慢病导致的癌症风险与五大最大生活方式风险因素的总和相当。该研究获得广泛媒体报道，《自然综述-肾脏病学》和《新英格兰医学杂志观察》对该研究发表专题评述。该研究使用了台湾MJ队列近50万参与者的大数据。研究发现与心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、肺部疾病和痛风性关节炎相关的标记物具有相当大的癌症风险。这些标志物共贡献癌症发生率的20.5％和癌症死亡率的38.9％，与吸烟、身体活动不足、水果和蔬菜摄入不足、饮酒和不理想的BMI这五个最大的生活方式风险因素的总和相当。慢性疾病风险评分最高的个体寿命缩短近16年。这些结果支持具有与主要慢性疾病相关的异常生物标志物的个体属于肿瘤高危个体。未来的癌症预防策略应将慢性疾病的管理作为可改变的风险因素。 详情

2011年8月，吴息凤教授团队在《Lancet》上发表题为“Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study”的研究。该研究基于美兆健康人群筛检队列，报道了运动时间、运动量与死亡及预期寿命的关系。目前，该文已累计被引用近2000次。体育运动对健康的好处众所周知，但每周少于150分钟的运动是否会对预期寿命有好处尚不清楚。基于此，研究纳入了近42万名参与者，根据自填问卷中显示的每周运动量，参与者被分为五类运动量中的一类：不活动、或低、中、高或非常高的活动量。计算了参与运动的各组与非活动组相比的死亡率风险的危险比（HR），并计算了各组的预期寿命。结果显示：与非活动组相比，每周平均运动92分钟或每天运动15分钟的低运动量运动组的全因死亡率降低了14% （HR 0.86, 95% CI 0.81-0.91），预期寿命延长了3年。每天至少运动15分钟基础上每多运动15分钟，全因死亡率进一步降低4%（95% CI 2.5-7.0），全因癌症死亡率进一步降低1%（0.3%-4.5%）。运动的益处适用于所有年龄组和性别，以及有心血管疾病风险的人群。与低容量组相比，不活动的个体死亡率增加17%（HR 1.17，95% CI 1.10-1.24）。该研究揭示每天走路15分钟，即可延长寿命3年，减少死亡率14%。图：每日体育活动持续时间和全因死亡率降低的关系 详情

2020年8月，吴息凤教授团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表题为“Genetic associations of T cell cancer immune response-related genes with T cell phenotypes and clinical outcomes of early-stage lung cancer”的研究。该研究揭示了T细胞癌免疫应答相关基因与早期肺癌T细胞表型和临床结局的遗传相关性。T细胞相关免疫治疗的最新进展显著促进了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。然而，T细胞癌免疫应答基因的遗传变异是否以及如何影响非小细胞肺癌患者的临床结局仍不清楚。为此，本研究评估了941例早期NSCLC患者（发现集n=536；验证集n=405）中280个T细胞癌免疫应答相关基因的2450个单核苷酸多态性（SNPs），以分析其与预后的关联，并观察其对T细胞表型的影响。研究发现，在发现集和验证集中位于10个基因的14个SNP与NSCLC的预后显著相关（p<0.05）。其中，TRB:rs1964986是荟萃分析后与复发风险最相关的变异（HR 1.84，95%CI 1.35 - 2.52，p=1.15E-04），而IDO1:rs10108662是与死亡风险最相关的SNP（HR 1.87，95%CI 1.40 - 2.51，p=2.17E-05）。多个不良基因型对死亡和复发风险具有累积影响。在单纯手术组和手术加化疗亚组中，七种治疗特异性变体在两个亚组中与预后的关联方向相反。表达量性状基因座分析表明，6个SNP与其相应的基因表达显著相关。用SNP定义的高危患者的T细胞脱颗粒减少（p=0.02），对癌细胞的细胞毒性降低（p<0.01）。基因表达谱显示高危受试者IDO1表达增加，IL2、PRF和GZMB表达降低。本研究揭示T细胞癌免疫应答途径的基因变异可影响预后，并可作为早期NSCLC患者治疗效果的预测因子。免疫基因型与T细胞抗肿瘤免疫之间的相关性表明宿主免疫遗传学与NSCLC预后之间存在生物学联系。图：不利基因型(UFGs)在体外T细胞癌免疫应答和T细胞脱颗粒中的作用 详情

2018年7月，吴息凤教授团队在《Gut》上发表题为“The somatic mutation landscape of premalignant colorectal adenoma”的研究。该研究构建了结直肠腺瘤基因突变图谱并揭示了从结直肠腺瘤进展到癌症的分子生物标志物。该研究通过对149例腺瘤标本和配对血液标本进行了全外显子组测序和靶向测序。将鉴定出的体细胞突变与来自TCGA的结直肠癌（CRC）样本中的体细胞突变进行比较。确定了从大肠腺瘤到腺癌进展的分子标志物。研究发现，在非晚期和晚期常规腺瘤和大肠癌组织中，经多重比较调整后，TP53、PIK3CA、KRAS、APC和SMAD4五个基因的非沉默突变频率具有统计学意义差异。例如，大肠腺瘤中的TP53突变完全是错义突变，而大肠癌中四分之一的突变是截断突变。用随机森林分类法，鉴别出促进腺瘤进展到结直肠癌的20个最重要基因，模型AUC达0.941。图1 基因突变频率与疾病进展的关系图2 从传统腺瘤到非高突变结直肠癌恶性进展的预测模型 详情

衰老生物标志物研究对基础和转化医学均具有重大意义和价值。近年来基于年龄与DNA甲基化（一种重要的表观遗传修饰）之间的密切联系，学者们建立了可以表征衰老的DNA甲基化时钟（表观遗传钟），后者成为目前衰老最具前景的生物标志物。截至目前，已有超过10个DNA甲基化时钟被报道。尽管它们具有共同的理论依据（捕捉衰老信号），但它们与健康结局以及它们彼此之间的关联强度差异较大。此外，学界对它们所表征的潜在生物衰老过程也缺乏了解。近日，浙江大学公共卫生学院与耶鲁大学医学院的研究人员联合在老年医学领域国际顶级期刊《Aging Cell》（IF=9.3，中科院分区，生物1区）在线发表了题为“Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro”（表征衰老的DNA甲基化时钟在体内外的潜在特征）的最新研究成果。该研究首次全面比较了11个现有的DNA甲基化时钟，并在此基础上开发出一个更可靠且有效的新型DNA甲基化时钟“meta-clock”，具备比现有DNA甲基化时钟更强的全因死亡预测效力，并且更能区分肿瘤和正常组织，反映衰老特征，具有巨大的应用前景。在这项研究中，研究人员首先对目前已报道的11个DNA甲基化时钟所包含的CpG特征进行了详细比较，发现了它们之间较大的差异。随后，研究人员基于CD14+单核细胞和前额叶背外侧皮层（DLPFC）转录组数据，发现Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine和Lin 这5个DNA甲基化时钟具有类似的转录组信号。进一步的网络分析鉴别出16个在CD14+单核细胞和DLPFC中的共表达基因模块（consensus expression module），而其中与DNA甲基化时钟密切相关的模块所涉及到的生物过程包括线粒体翻译、免疫、组蛋白修饰、自噬等。紧接着，研究人员发现在单核细胞中具有保守转录组信号的6个DNA甲基化时钟（Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine、Lin和Yang时钟）能在一定程度上区分肿瘤组织（例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌）与正常组织，其中Levine和Yang时钟效果最为显著。来自体外实验的数据提示，这6个DNA甲基化时钟中的某几个如Levine时钟与细胞衰老和线粒体耗竭这两个重要的衰老机制密切相关，后者进一步证实了前面的转录组分析结果。基于以上结果，研究人员提出假设：表观遗传衰老可能具有多重信号/机制，不同的DNA甲基化时钟可能在不同程度上反映了部分表观遗传衰老信号，通过识别重合信号或许能够构建出更加精确和有效的衰老生物标志物。为了验证这些猜想，作者使用来自全血、DLPFC、表皮/真皮和乳腺组织数据，对现有的DNA甲基化时钟所包含的CpG位点进行共甲基化模块聚类分析，通过数学模型，重新开发出一个新型DNA甲基化时钟——meta clock。进一步分析发现，相比现有的任一种DNA甲基化时钟，meta-clock具有更强的全因死亡预测效力，更能区分肿瘤和正常组织，且更能反映细胞衰老和线粒体耗竭；此外，meta-clock与阿尔茨海默病的病理学指标——神经纤维缠结合和缠结负荷密切相关。在文章的最后，研究人员写到：“这些发现是揭开DNA甲基化时钟的生物学基础的第一步，将有助于开发更加可靠和有效的衰老生物标志物，以用于临床和转化医学研究。更重要的是，揭示其生物学基础是发现衰老驱动因素并制定针对性干预措施的必要关键步骤”。本研究唯一第一作者为Zuyun Liu （刘足云），系浙江大学公共卫生学院研究员；唯一通讯作者为Morgan E Levine，系耶鲁大学医学院助理教授。本研究得到浙江大学医学院百人计划和美国国立卫生研究院衰老研究所相关经费支持。 详情

该研究利用胃癌高危人群随访数据，对“血清学活检”结果进行了评估，并将评估结果用于识别与预测高危人群患胃癌的风险。结果发现胃蛋白酶原I（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（ PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）、胃泌素-17（G-17）、幽门螺杆菌抗体（H. pylori-IgG）五指标联检预测胃癌高危人群的C统计值为0.80（95% CI 0.79-0.82），显著高于传统风险因素组合（ C值为0.58）。基于五种胃特异性循环生物标志物，我们开发了一项血清学活检评分系统，评分越高预测胃癌风险的能力越强（Tu et al. Am J Gastroenterol 2017）。《柳叶刀胃肠病学和肝病学》研究新闻中重点强调了上述发表于AJG的研究成果。 详情

2016年6月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The MD Anderson Cancer Patients and Survivors Cohort (MDA-CPSC)”的文章，介绍吴教授牵头组建的MD安德森癌症病人和生存者队列（MDA-CPSC）的总体研究设计。MDA-CPSC的建立是为了有力支撑针对种族多样和充分描述的新诊断患者群体的临床结果和生存的研究。该队列将患者病史数据库（PHDB）与核心流行病学数据、血液生物样本研究资源（BSRR）以及电子健康记录（EHR）和肿瘤登记系统（其中包含临床、病理、实验室测试、治疗和随访数据）结合在一起。该队列旨在广泛推进个性化医疗和循证生存护理的综合研究。潜在的研究领域包括：（i）发现、测试和验证潜在的流行病学决定因素、中间临床表型和血液生物标记物，以预测临床结局和生存终点；（ii）研究基线生活质量对临床终点的影响；（iii）调查症状的患病率、严重程度和治疗，发现这些症状的潜在机制，并通过循证临床试验改善症状管理；（iv）调查癌症诊断后的种族差异并鉴定这些差异的原因；（v）研究罕见癌症患者的预后、生活质量和症状；（vi）为临床结果和生存终点开发综合风险预测算法。MDA-CPSC登记所有符合条件的18岁及以上的新入院患者，在注册后1年内诊断出癌症，并为美国居民。截至2015年5月，该队列包括155 155名参与者。根据自我报告的种族/民族，大多数患者是白人， 7.26%为西班牙裔，6.97%为黑人。图MD安德森癌症病人和幸存者队列研究设计表 队列参与者癌症诊断情况 详情

2009年9月，吴息凤教授团队在《Nature Genetics》上发表题为“Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene PSCA confers susceptibility to urinary bladder cancer”的研究。该研究鉴定了膀胱癌的新型遗传易感位点。该研究对来自德克萨斯州的969例膀胱癌病例和957例对照进行了全基因组关联研究。为了快速验证，研究在另外三个美国人群中评估了60个SNP位点，并在九个欧洲人群中验证了最显著的SNP。在美国和欧洲人群中，发现PSCA基因中的错义变异（rs2294008）与膀胱癌易感性具有一致的关联。综合所有受试者（6667个病例、39590个对照），总体P值为2.14×10-10，等位基因比值比为1.15（95%CI 1.10-1.20）。rs2294008改变基因起始密码子，预计会导致初级PSCA翻译产物N端信号序列中的九个氨基酸被截断。体外报告基因分析显示，变异等位基因显著降低启动子活性。PSCA基因组区域的重新测序显示rs2294008是PSCA基因中唯一常见的错义SNP。该研究表明rs2294008是一个新的膀胱癌遗传易感位点。图：8q24位点包含rs2294008 详情

2007年12月，吴息凤教授团队在《Journal of Clinical Oncology》上发表题为“Projecting individualized probabilities of developing bladder cancer in white individuals”的研究。该研究构建了第一个膀胱癌发生风险预测模型。该研究包括678名白人膀胱癌患者和678名对照组。流行病学模型中的重要风险因素包括吸烟和接触柴油、芳香胺、干洗液、放射性物质和砷。该模型具有良好的鉴别能力（AUC=0.70；95%CI 0.67~0.73）。当纳入诱变剂敏感性数据时，AUC增加至0.80（95%CI 0.72~0.82）。模型在内部验证中表现出良好的一致性。该模型只需要一个人在临床诊疗期间回答几个简单的问题，就可以预测个体化概率。该模型可作为开发基于Web的膀胱癌风险评估工具的基础。本研究还开发了一个易于使用的风险评分。图1 预测模型的ROC曲线图2 病例对照的风险评分分布 详情

2017年4月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The Mexican American Mano a Mano Cohort”的文章，介绍墨西哥裔美国人Mano a Mano队列的总体设计和研究进展。队列参与者是自我报告为墨西哥后裔的美国人（下称墨西哥裔美国人），在休斯顿大都会地区居住至少1年。从合格参与者的家庭中招募了最多三名个人。在队列开始时（即2001年）没有年龄限制；在2014年1月，纳入标准做了修改，只纳入年龄在35岁至75岁之间的男性和女性，以纳入患癌症和其他慢性疾病风险较高的人群。研究区域目前包括沿45号州际公路（I-45）的50个邮政编码地区，这些地区是墨西哥裔美国人传统居住地。截至2014年6月，从16600多个家庭招募了23606名成人参与者（18岁）。大多数队列参与者是女性（79%）；入组时的平均年龄为40.8岁(±14.2岁)，男性年龄略大于女性（分别为42.7岁和40.2岁）；男性结婚比例（81.4%）高于女性（75.0%）；大多数参与者（60%）没有高中毕业；近74%的参与者出生在墨西哥，但在美国平均生活了15.3年（±11.2年）。所有参与者在入组时会接受问卷调查，且每年接受一次随访。队列中90%的参与者留存了生物样本，其中56%有血样、63%有唾液样本、43%有尿液样本。基于该队列的研究大多集中于环境因素（例如人口背景、文化适应和社会经济地位）与健康行为（如吸烟和体育活动）之间的关系；以及健康行为如何影响身体发育和疾病，如肥胖、高血压、糖尿病和癌症。表1 参与者一般人口学特征表2 不同随访状态参与者基线数据 详情

2017年10月，我院李文渊研究员在American Journal of Epidemiology杂志发表题为“Residential Proximity to Major Roadways, Fine Particulate Matter, and Hepatic Steatosis”的研究论文。该论文率先探索了年平均PM2.5水平和参与者住所至最近的公路之间的距离与肝脂肪变性之间的关联。肥胖，尤其是腹部肥胖，是心血管代谢性疾病重要的可干预的危险因素。在动物实验中，空气污染暴露与腹部脂肪体积，尤其是内脏脂肪体积呈正相关。然而，少有研究在成年人中探讨长期空气污染与肥胖以及腹部脂肪体积的关系。其中，肝脂肪变性是指肝脏中脂肪的积累，重度肝脂肪变性可能引起肝功能衰竭、肝细胞坏死、甚至导致肝癌。目前，肝脂肪变性的全球患病率约为25%，并与巨大的临床和经济负担有关。肝脂肪变性也与胰岛素抵抗以及心血管疾病紧密相关。在动物实验中，空气污染暴露与肝脏中脂肪积累相关，然而，在人类流行病学研究中尚缺少通过可靠方法评估空气污染暴露与肝脏脂肪变性关联的研究。本研究将动物研究中的结果拓展至大型人群队列进行分析，评估动物研究与评估环境空气传染与人类肝脏脂肪变性的相关性。研究基于以社区为基础的美国Framingham Heart Study（FHS）二代研究和三代队列，纳入了位于马塞诸塞州的2513名非重度饮酒者作为研究对象。通过计算每个参与者的住宅到主要道路的距离，并使用时空模型来估计细颗粒物的年平均浓度以确定暴露水平。利用计算机断层扫描（MDCT）计算了肝脏脂肪的累计程度，并使用广义线性模型，在调整了人口统计学、个人和地区层面的社会经济水平，以及临床和生活方式相关因素后发现居住在距离主干公路较近区域的人群与其他人群相比，具有较高的肝脏脂肪体积并且更可能患有肝脂肪变性，但未发现年平均PM2.5水平与肝脏脂肪体积相关。这一研究结果为进一步探究环境污染与肝脂肪变性之间的关系提供了重要基础。 详情

2017年7月，我院李文渊研究员在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志发表题为“Short-Term Exposure to Ambient Air Pollution and Biomarkers of Systemic Inflammation”的研究论文。该论文探索了短期（1-7天）空气污染对血液中炎症因子水平的影响。空气污染是全球性的公共卫生问题，短期和长期空气污染暴露会增加心血管代谢性疾病的发病风险及死亡风险，因此空气污染已成为一项重要的可干预的危险因素。尽管有一些研究探索了空气污染与心血管代谢性疾病的关系，但空气污染致病的病理生理机制尚未被完全阐明。较高浓度的短期空气污染往往与急性心血管病发病相关，常见的假设的生理机制之一是吸入的空气污染物在呼吸道以及肺内沉积，引起局部细胞损伤、炎症反应和氧化应激反应，同时，分泌的炎性因子和氧化应激产物可能进入血液循环并到达其他器官，引起各器官系统的炎症反应并损害心血管系统的正常生理功能。虽然过去有研究探讨了空气污染与氧化应激因子和炎症因子的关系，但大多受限于小样本或比较局限的年龄范围，另有部分研究选择在心血管疾病患者中或者空气污染程度较高的地区开展，少有研究在健康人群中系统地评估空气污染与氧化应激因子和炎症因子的关系，尤其是在空气污染程度较低的地区。以社区为基础的美国Framingham Heart Study（FHS）第二、三代队列的参与人群大部分居住在美国东北部新英格兰地区、具有较大的年龄跨度并且健康状况普遍良好。新英格兰地区同时也一直具有较低的空气污染水平，常年PM2.5浓度在12 µg/m3左右。该研究基于队列中3996名非吸烟者的流行病学、体检和实验室检查数据，利用线性混合效应模型及线性回归模型等分析了PM2.5、BC（black carbon）、SO42-, NOx和臭氧对血液中的C-反应蛋白、肿瘤坏死因子受体-α和白介素-6等炎症因子的关系，发现即使在空气污染整体水平较低的地区，短期暴露于相对高浓度的PM2.5和SO42-仍可能会升高C-反应蛋白水平等，并进一步明确了老年人群以及患有2型糖尿病的人群可能对空气污染更加敏感。 详情

2022年3月29日，我院吴健团队在医学人工智能顶级期刊Transaction on Medical Imaging上发表题为“A Task Decomposing and Cell Comparing Method for Cervical Lesion Cell Detection”的研究论文。该论文从临床角度出发，提出一种基于任务分解和细胞对比的方法实现在宫颈细胞学图像上的宫颈病变细胞检测。实验室博士生陈婷婷和郑文浩是论文的共同一座，吴健教授是本文的通讯作者。TCT（薄层液基细胞技术）是一种细胞学检查，是常见的宫颈癌筛查技术。近年来，在人工智能技术加持下，机器阅片具有速度快、准确率高、高并发等优势。目前以后很多深度学习方法实现TCT图像上的病变细胞智能检测，虽然取得不错的效果，但仍然面临一些困难和挑战：（1）同一种病变类别存在大的形态差异，如单个细胞和多细胞（细胞蔟）；（2）正常细胞常常被忽略，正常细胞中的细胞核大小、胞质比等往往能够给异常细胞识别提供好的参考；（3）相邻癌化阶段的病变细胞形态相似，如HSIL- ASCH，LSIL- ASCUS等，给异常细胞的识别带来困难。图1. 宫颈细胞学图像分析的挑战基于以上问题，本文提出基于任务分解和细胞对比的创新方法实现TCT图像上宫颈病变细胞的检测。（1）任务分级：设计Decompose-and-Integrate的检测头结构，将病变细胞的检测任务先分解为单细胞和多细胞病变检测的两个子任务，使得模型专注于不同细胞结构的特征提取；再将单细胞和多细胞检测结果整合，通过级联结构实现最终的病变检测。（2）细胞对比：提出动态对比模块（Dynamic Comparing Module）实现正常细胞和异常细胞的对比，提出实例级对比损失（Instance Contrastive Loss）实现异常细胞和异常细胞的对比，两者旨在增强对于病变细胞特征的学习和捕捉。论文在6935例TCT图像上进行模型训练和评估，最终AP75达到25.5，相比baseline方法提升5.6.图2. 基于任务分解和细胞对比的宫颈病变细胞检测 详情

2018年7月，我院李雪研究员在风湿学年鉴杂志上在线发表题为“MR-PheWAS: exploring the causal effect of SUA level on multiple disease outcomes by using genetic instruments in UK Biobank”的研究论文。该论文利用全表型组关联研究（Phenome-wide association study, PheWAS）和孟德尔随机化（MR）方法，揭示了与尿酸（SUA）水平相关的遗位风险位点对多种复杂性疾病的影响及其可能的分子生物学通路。全表型组关联研究（Phenome-wide association study, PheWAS）是基于电子健康档案（EHR）数据中的国际疾病分类（ICD）代码，探索暴露因素和多种疾病关联的研究方法。该项研究工作建立了ICD-10/ICD-10-CM代码到全表型组学代码（PheCODE）的映射，为利用电子健康档案中ICD-10和ICD-10-CM数据进行全表型组学关联性研究奠定了重要的方法学基础。表型组学（phenomics）是生物体形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物学性状的集合，是生物体内除了基因组外的另一半生命密码。从基因组角度获得遗传密码后，要继续解析疾病组表型密码，才能全面揭示人体生理和疾病发生发展机制。本研究利用首批英国生物样本库（UK Biobank）近15 万人的健康记录、生物样本、电子病历及基因组信息进行整合，研究纳入了约6 百万条电子病历（包含约10750个国际疾病分类(ICD)诊断代码），绘制了全表型组学框架（Phenome Framework）。李雪研究员基于新建立的全表型组学框架，确定了25个与血尿酸水平遗传风险基因座相关的疾病结局，包括高血压、高血糖和血脂异常等多种代谢特征表型。通过对这些交叉表型相关联的分子生物学通路进行分析，该研究首次揭示了尿酸和代谢性状之间共享的遗传/生物学通路可能与GCKR 和PTPN11/ATXN2 等基因功能的多效性有关。该项研究成果获得了欧洲抗风湿病联盟(EULAR) 的认可并提出了关于系统性筛查和评估痛风患者的心血管/代谢共病的建议。该工作得到了英国爱丁堡CRUK癌症研究中心、美国范德堡大学医学中心和中国留学基金委等机构的资助和支持。 详情

2017年12月，吴息凤教授团队在《International Journal of Epidemiology》上发表题为“Cohort Profile: The Taiwan MJ Cohort: half a million Chinese with repeated health surveillance data”的文章，介绍台湾美兆队列的总体设计和研究进展。台湾美兆队列由美兆健康管理集团建立，吴教授长期担任该集团的首席科学家。台湾美兆队列参与者由分布在台湾各地的体检和健康管理机构负责招募，是目前最大的、随访时间最长的亚洲人流行病学研究队列，已纳入近60万名年龄在20岁或以上的参与者。每位参与者都需要回答一份包括吸烟、饮酒、运动、饮食和睡眠等100项核心流行病学问题的问卷，参加共约103项的血常规、肝肾功能、身高、体重和肺活量等血液、尿液检测及体格检查。大约一半的参与者接受了多次体检和问卷调查。每位参与者都签署了一份知情同意书。通过匹配个人身份证号与台湾死亡登记和癌症发病监测数据库连接以获取癌症发病、死亡及死因数据。该队列研究将为癌症流行病学研究建立独特的丰富资源；剖析慢性疾病与癌症之间复杂的时间关系；为减少慢性疾病和癌症风险提供生活方式和行为的循证建议；确定慢性病和癌症的风险因素和共同的生物通路；识别常见癌症的高危人群；并识别常见癌症的微创早期检测标志物。图 1994~2011年研究对象招募时间流程图 详情

胡可嘉博士近年来在高温健康风险评估及区划、气温与多种疾病死亡之间的暴露-反应关系研究以及其他环境、气象因素在极端气温的死亡影响中混杂/交互效应研究取得了较有创新性的成果，近年来共发表SCI论文近30篇，篇均影响因子超过6，其中4篇入选ESI高水平论文，总被引1000余次（Google Scholar统计）。主要成果包括：（1）在气温-死亡关系与死亡效应的影响因素方面，基于长时间序列的死亡登记数据以及气象观测数据，发现中国浙江农村地区人群的极端气温死亡风险显著高于城市地区人群，论文以共同第一作者（第一位）发表在环境健康领域顶级期刊《Environmental Health Perspectives》上，并入选2020年ESI高水平论文，研究成果被包括Scidev、IIASA NEXUS、环球科学在内的知名国内外科学媒体广泛报道。文章主要结论挑战了以往西方学术界认为由于城市热岛效应，城市地区人群高温健康风险高于农村地区人群的认知，认为中国城市和农村在年龄结构、收入、教育程度、空调、医疗资源拥有量等社会经济因素方面的差距导致了极端气温死亡风险存在巨大差异，该论文发现的影响极端气温死亡风险的脆弱性因素可以相关公共卫生干预政策提供重要参考。图1.气温-死亡关系的城乡差异（2）在高温风险评估建模及区划制图方面，融合高分辨率气象观测数据、多源遥感融合的人居指数数据以及社会经济脆弱性数据，建立栅格尺度上的极端高温风险评估模型，进行了1km分辨率的浙江省高温风险评估与制图，论文以第一作者发表在环境领域顶级期刊《Environmental Science and Technology》上，随后已有发表在《Nature Communications》等杂志上的多篇论文肯定了本论文提出的模型，并在此基础上进行了发展。图2. 浙江省高温风险评估及区划图（3）在气温-死亡关系的其他混杂、交互因素方面，拓展了气温变率的评估方法，发展了一种时空气温变率指数，用以评估短期气温波动对健康的影响。相关文章以共同第一作者（第一位）身份发表在环境领域期刊《Science of The Total Environment》以及《Environmental Research》上。研究了不同粒径颗粒物PM1、PM2.5以及PM10对死亡的短期效应，论文以共同第一作者（第一位）身份发表在环境流行病学领域知名期刊《Environmental International》上，是国内首篇在多城市尺度上探讨PM1和死亡关系的论文。（4）参与了全球包括中国、美国、英国、巴西、伊朗等多个国家和地区气温相关的多种疾病死亡率、住院率、急诊入院等不同健康结局的风险研究，相关成果发表在《Plos Medicine》、《Environmental Health Perspectives》、《Environment International》、《Environmental Pollution》等国际顶级医学以及环境健康领域期刊上。 详情

2018年2月，陈辰讲师以第一作者在Cancer Epidemiology期刊发表题为“Epithelial ovarian cancer mortality among Hispanic women: Sub-ethnic disparities and survival trend across time: An analysis of SEER 1992–2013” 的研究论文。该研究基于美国国家癌症登记数据，拓展并更新了针对美国西班牙裔卵巢癌患者的亚种族生存差异及生存趋势的研究结论。该研究发现卵巢癌病理分期分型及预后均存在亚种族间差异。其中Puerto Rican亚族的总体及卵巢癌特异性五年生存率均显著低于Mexican、South or Central American (SCAs) 及其他西班牙裔亚种族患者，且在调整了人口学特征、病理特征及社会环境特征之后，此亚种族差异仍保持显著。此外，此研究发现，在1992-2008年间，虽然美国其他主要种族（如白人、非裔及亚裔）卵巢癌生存率均有显著上升趋势，然西班牙裔患者的生存率并未得到改善，提示美国西班牙裔患者在治疗和预后方面未体现出与其他种族同等的健康获利。此研究发表时，是为针对美国西班牙裔女性卵巢癌亚种族差异研究中涉及时间跨度最广，研究样本人群最具代表性的研究之一，且基于社会生态学原理，综合考察了个人因素及社会环境因素的综合效应。 揭示并强调了在卵巢癌相关研究、治疗方案及健康促进方案制定过程中根据亚种族特征及差异进行分析、讨论及执行的必要性。图：美国西班牙裔卵巢癌患者总体（A）及卵巢癌特异性（B）五年生存趋势 详情

随着社会的发展、居民生活水平的提高及保健意识的提升，人类期望寿命逐渐延长，更年期妇女群体越来越庞大。据统计2019 年我国女性人口约 6.8 亿，50 岁以上女性约占 1/3，而且呈逐年上升趋势。女性绝经后，自身身体状况会发生一些改变，如卵巢和激素水平的变化，会给绝经后女性带来一些健康问题。徐小林在Human Reproduction上发表了题为“Age at natural menopause and development of chronic conditions and multimorbidity: results from an Australian prospective cohort”的研究论文，该论文基于年龄在45-50岁的11258名澳大利亚女性队列，从1996随访至2016年的数据，得出绝经后的女性会增加各种慢性疾病以及共病（在同一个人身上，患有两种及两种以上的慢性疾病）的发生，特别是自然提前绝经的女性，绝经后其患有共病的风险是正常绝经年龄女性的三倍。我们的发现提示共病在自然提前绝经女性后期生命历程中的高风险性，强调共病在妇女健康控制和预防慢性疾病的重要性。促进了绝经后期妇女的健康管理，保证其绝经后期的身心健康，延缓老年性疾病的发生，为老年期健康打下基础。 详情

徐小林老师在PLoS医学杂志上表题为“Progression of diabetes, heart disease, and stroke multimorbidity in middle-aged women: A 20-year cohort study”的研究论文。该论文通过对13714名45-50岁的基线无目标疾病的女性进行随访，评估20年间糖尿病、心脏病和脑卒中共病发生的轨迹，并探索其与社会人口学因素、生活方式因素和其他慢性病的关联，强调了在中年女性人群中提高对糖尿病、心脏病和脑卒中共病认识的重要性。近年来，糖尿病、心脏病和脑卒中共病的发病率不断攀升，且三者间存在着显著的交互作用。例如，糖尿病是心脏病和脑卒中公认的危险因素，而心脏病或脑卒中患者也可以进一步进展为糖尿病。然而，现有证据对这三种疾病的进展顺序和过程仍知之甚少。尽管有研究表明这三种疾病具有某些相同的危险因素，但暂无证据阐明这些共同危险因素纵向影响糖尿病、心脏病和脑卒中共病的积累过程。图1.糖尿病、心脏病和脑卒中不同组合之间纵向进展和转变的桑基图在本研究中，徐小林老师运用具有澳大利亚一项具有全国代表性的大样本纵向队列研究（Australian Longitudinal Study on Women’s Health，ALSWH）的数据，对没有糖尿病、心脏病和脑卒中疾病史的中年女性开展了研究。在3年一次的随访调查中，共病的进展被定义为从0或1种上述疾病进展为2或3种，或从2种上述疾病进展为3种。本研究共有16.8%的研究对象发生了两种或三种上述疾病。以随访中未新发上述疾病的女性为对照组，女性中发生共病进展的风险显著高于只新发一种上述疾病的风险。脑卒中的发生与其他慢性病进展的关联强度强于糖尿病和心脏病，婚姻状况（分居/离婚/丧偶）、出生地（非澳大利亚）、收入水平（对可用收入管理困难）、体型（超重/肥胖）、高血压、吸烟状况（现阶段吸烟）、慢性病（精神性疾病、哮喘、癌症、骨质疏松和关节炎）等因素均与糖尿病、心脏病和脑卒中共病的进展显著相关。该研究表明生活方式干预和其他慢性病的治疗对预防糖尿病、心脏病和脑卒中共病的进展有重要意义，尤其对于患有脑卒中的女性。 详情

图1.整体植物性饮食指数（PDI）、健康植物性饮食指数（hPDI）、不健康植物性饮食指数（uPDI）与死亡的关联研究纳入了来自全国23个省、市、自治区的13154名老年人，基线（2008）平均年龄87岁，随访时间为2008年至2018年（平均5.7年）。研究团队使用膳食问卷调查结果计算了受访者的整体植物性饮食指数（PDI）、健康植物性饮食指数（hPDI）、不健康植物性饮食指数（uPDI）以评估其饮食模式。研究发现，较高的PDI与较低的死亡风险相关（HR Q5 versus Q1 = 0.92, 95% CI: 0.86–0.98），较高的hPDI与更低的死亡风险相关（HR Q5 versus Q1 = 0.81, 95% CI: 0.76–0.87），而较高的uPDI与死亡风险上升相关联（HR Q5 versus Q1 = 1.17, 95% CI: 1.09–1.26）。因此，健康植物性饮食模式对老年人群长寿具有潜在积极作用，而不健康的植物性饮食模式则可能增加老年人群的死亡风险。这些关联在不同性别、年龄、居住地、吸烟史、体重状态和健康状况的人群亚组中整体较为相似。值得注意的是，不健康的植物性饮食模式在80岁及以下人群和超重人群中与死亡关联较强。该研究提示了在中国老年人群中，健康膳食不仅要关注植物性食物的摄入量，更要关注植物性饮食的质量，并从公共卫生的角度为提高我国老年人群饮食质量提供了具有启示性意义的证据。原文链接：https://doi.org/10.1038/s43587-022-00180-5 详情

2021年10月21日，浙江大学健康医疗大数据研究院雷浩讲师以第一作者在中科院医学1区top期刊Infectious Diseases of Poverty在线发表研究论文“Increased urbanization reduced the effectiveness of school closures on seasonal influenza epidemics in China”。该研究分析了过去10年中国的流感监测数据，研究了中国不同省份关闭学校在控制流感传播中的作用，研究发现，在北京天津上海这种高度城市化的省份，关闭学校在控制流感传播中没有显著作用，但在浙江，安徽，江苏，河北这种城市化率相对较低的地区，关闭学校在控制流感传播中有显著的正作用。并且随着城市化率增加，关闭学校在控制流感传播中的作用线性下降。该研究进一步分析了城市化影响关闭学校在控制流感传播中的作用的机理，研究发现主要原因是随着中国的城市化进程，儿童在人群中的比例越来越低，因此儿童在流感传播中的作用也在降低，因此关闭学校在控制流感传播中的效果也会减弱。该研究对中国制定具有针对性的流感防控政策具有理论指导意义。原文链接：https://idpjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40249-021-00911-7 详情

2021年9月25日，我院袁长征研究员在《美国临床营养杂志》上发表题为“Long-term diet quality and its change in relation to late-life subjective cognitive decline”研究。该研究基于美国健康护士对列（NHS），发现长期饮食质量及其改变与老年时期主观认知功能下降（SCD）的关系。我院袁长征研究员与中国科学院营养代谢与食品安全重点实验室曹亚英博士为该文的共同第一作者。袁长征研究员为通讯作者。图2. 不同膳食模式评分与主观认知下降的关联这项研究基于美国健康护士队列（NHS），共纳入49493名女性。研究团队通过膳食问卷调查结果计算受访者的替代地中海饮食评分（AMED）、控制高血压饮食评分（DASH）、替代健康饮食指数（AHEI）以反映受访者30年间的长期饮食情况；通过七个关于记忆和认知的问题来多次评估受访者的认知功能。在随访结束时，46.9%的受访者出现SCD，12.3%的受访者出现严重的SCD。研究发现，无论远期或近期AMED与DASH膳食评分均与SCD存在关系，而AHEI膳食评分仅远期评分与SCD存在关联。进一步的研究结果显示，既往膳食评分高的人群发生严重SCD的风险降低；随着时间推移，饮食得到改善的人群发生严重SCD的风险下降，膳食评分每增加一个单位，发生严重SCD的风险分别降低11%（AMED）、5%（DASH）、3%（AHEI）。因此该研究认为长期坚持和改善健康饮食模式对女性主观认知功能存在积极意义。该研究发现长期健康饮食模式与降低女性SCD存在关联；即使既往饮食质量不佳，后期饮食质量改善对于维持女性主观认知同样具有积极意义。原文链接：https://doi.org/10.1093/ajcn/nqab326 详情

2021年9月22日，我院杨杰研究员在JAMA Network Open杂志上在线发表题为“Assessing the Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Patients With Melanoma Using Pathologic Features Identified by Natural Language Processing”的研究论文。该论文在哈佛医学院附属Brigham and Women’s Hospital 2004至2019年的皮肤癌患者的病理学报告中（1.4万人共2.2万份病理学报告），利用自然语言处理技术自动构建黑色素瘤患者病理结果数据库，经过过滤筛选得到2624名规模庞大的有效患者（比先前相关研究最大样本要高出约一倍），并在此数据库的基础上证实了Brisk的TILs 是一个黑色素瘤患者的独立的预后风险因素。杨杰研究员是本文的第一作者，哈佛大学医学院副教授Li Zhou是本文的通讯作者。本研究利用自然语言处理和机器学习技术，自动化地从海量电子病历中挖掘并且构建大规模的患者数据库，并在此基础上进行了经典的患者预后因素分析。本研究为人工智能辅助医学研究探索了一条新的研究路线。原链接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784429图：不同TILs 状态下黑色素瘤患者生存曲线 详情

2021年8月，陈辰讲师以共同第一作者于Annals of Medicine期刊发表题为“High NAFLD fibrosis score in non-alcoholic fatty liver disease as a predictor of carotid plaque development: a retrospective cohort study based on regular health check-up data in China”的研究论文。此研究受浙江省智能预防医学重点实验室项目资助，由浙江大学公共卫生学院及浙江大学附属第二医院体检中心共同合作完成。此研究基于浙医二院体检中心收集的自2008年以来的常规体检数据，采用回顾性研究设计，以评估非酒精性脂肪肝(NAFLD)与肝纤维化状态和颈动脉斑块发生的关系，在具有不同基线NAFLD和肝纤维化状态的人群中确定颈动脉斑块的危险因素。研究发现，NAFLD和肝纤维化评分可作为颈动脉斑块形成的独立预测因子，且颈动脉斑块形成不仅与基线NAFLD和肝纤维化状态相关，也与其在一定时期内的病理发展程度相关。从无NAFLD或NAFLD纤维化评分(NFS)较低的NAFLD进展到NFS较高的NAFLD均会显著增加颈动脉斑块发生的风险。而颈动脉斑块相关的危险因素随基线NAFLD和NFS状态的不同而不同。此论文属于健康大数据科学研究院所搭建的体检大数据平台的首批科研产物，为实现临床数据及体检数据的科研价值提供了成功的示例。图：基于不同NAFLD与肝纤维化程度基线状态的颈动脉斑块发生Kaplan-Meier曲线 详情